Neue Therapie-Optionen

Die moderne Therapie des kolorektalen Karzinoms ist gekennzeichnet durch eine große Vielfalt an therapeutischen Möglichkeiten sowie ganz gezielt eingesetzten Medikamenten mit unterschiedlichsten Wirkmechanismen.

Noch zur Jahrtausendwende war eine Krebserkrankung des Dickdarms eine solche, die in lokalisierten Stadien mittels Operation bei einem Teil der Fälle heilbar, aber scheinbar schicksalshaft mit einem Rezidivrisiko behaftet war. In fortgeschrittenen Stadien war für eine einzige Substanz, das 5-Fluorouracil, eine Verbesserung des medianen Überlebens wissenschaftlich gesichert. In den nachfolgenden Jahren kam es zu einer äußerst dynamischen Weiterentwicklung des Wissens über Risikofaktoren, Pathogenese sowie über prognostische und prädiktive Faktoren bei Dickdarmkarzinomen. Damit einher ging eine stetige Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten.

Die moderne onkologische Therapie

Mit der Einführung der Chemotherapeutika Irinotecan und Oxaliplatin sowie monoklonaler Antikörper in den Jahren bis 2010, die die Gefäßneubildung im Tumor beziehungsweise das Wachstum der Tumorzelle direkt hemmen sollen, kam es zu einer deutlichen Besserung der Prognose auch beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs.

In den vergangenen 10 Jahren haben dann weitere – auch einige oral verfügbare – Substanzen, das Therapiespektrum der onkologisch tätigen Ärzte deutlich verbessert. Neue Erkenntnisse haben wesentlich dazu beigetragen, dass sowohl Chemotherapie als auch Antikörper heute wesentlich gezielter und damit erfolgversprechender eingesetzt werden können. Dazu zählt das Wissen um die Bedeutung der RAS-Mutation, bei deren Vorliegen der Einsatz monoklonaler Antikörper gegen den EGFR-Rezeptor dem Patienten sogar Nachteile bringen würde.

Einen weiteren Paradigmenwechsel in der Behandlung gab es ab 2016, als bekannt wurde, dass Tumore des so genannten rechten Kolons prinzipiell eine schlechtere Prognose als Tumore des linken Kolons – also des absteigenden Schenkels und des Rektums – haben. Dies liegt unter anderem am häufigeren Auftreten von RAS-Mutationen bzw. Mutationen des BRAF-Gens sowie an der größeren Häufigkeit von mikrosatelliten-instabilen Tumoren im rechten Teil des Dickdarms. Die dort entstehenden Karzinome werden neben der Chemotherapie besser mit Antikörpern gegen VEGF (vascuklar endothelial growth factor) behandelt.

Kuratives oder palliatives Ziel

Aktuell muss vor Behandlungsbeginn eines Patienten mit metastasierendem Dickdarmkarzinom festgelegt werden, ob die Intention der Behandlung ein kuratives oder palliatives Ziel verfolgt. Am Therapieziel orientieren sich Art und Intensität der Erstlinientherapie.

Kurative Therapie

Wenn im Falle einer metastasierten Erkrankung durch eine Resektion sämtlicher sichtbarer Tumormanifestationen eine Heilung der Erkrankung angestrebt wird, dann ist eine messbare Reduktion der Tumormasse zu erzielen. Dies geschieht – je nach Allgemeinzustand und Tumorbiologie – häufig in Form eines Chemotherapie-Tripletts in Kombination mit einem Antikörper. Die Operation erfolgt in der Regel nach zwei bis drei Monaten, die Gesamtdauer der chemotherapeutischen Behandlung beträgt üblicherweise sechs Monate.

Palliative Therapie

Im Falle einer sehr ausdehnten Metastasierung oder einer – aus internistischer oder chirurgischer Sicht gegebenen – Unmöglichkeit eines kurativen Therapieansatzes wird eine palliative Therapiestrategie eingeschlagen. Diese umfasst bereits zur Erstdiagnose eine komplexe Analyse des Tumorgewebes, zumeist aus der Biopsie des Primärtumors im Dickdarm oder – deutlich seltener – auch aus einer Metastase. Erfasst werden hier Mutationen des RAS- und des BRAF-Gens, die Feststellung einer Mikrosatelliteninstabilität, aber auch einer Her2neu-Amplifikation und allfälliger NTRK-Mutationen. Diese genetischen Veränderungen geben uns – zusammen mit den klinischen Parametern – Hinweise auf die Prognose sowie vor allem auch zur Therapieform mit dem größtmöglichen Nutzen.

Bei Her2neu exprimierenden Tumoren kann der Einsatz von Her2-gerichteten Therapien, üblicherweise Trastuzumab, die Wirkungen der Chemotherapie verstärken und daher das Überleben verbessern. Spektakuläre Erfolge der Immuntherapie mit z.B. Nivolumab oder Pembrolizumab bei kolorektalen Karzinomen, die eine Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, sichern vielen Patienten mittlerweile ein weitgehend normales Leben.

Orale Chemotherapie

Aber auch eine Reihe oral verfügbarer Substanzen sind bereits jetzt oder in naher Zukunft für die Behandlung verfügbar. Trifluridin/Tipiracil ist eine orale Chemotherapie mit Zulassung nach dem Einsatz von klassischer Chemotherapie und zeigt bei einem Teil der Betroffenen eine hervorragende Effektivität bei geringen Nebenwirkungen.

Spektakulär ist der therapeutische Nutzen von BRAF-Inhibitoren wie z.B. Encorafenib bei kolorektalen Karzinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation aufweisen. Für diese Patienten besteht in der Regel eine besonders ungünstige Prognose, gekennzeichnet von einer hohen Resistenz gegen Chemo- und Antikörper-Therapien. Durch den Einsatz von oral verfügbaren Hemmern dieser aktivierenden Mutation in Kombination mit einem Antikörper gegen den EGFR-Rezeptor zeigt sich eine verblüffend wirksame Chemotherapie-freie Behandlung dieser an sich prognostisch sehr ungünstigen Erkrankung.

Den Abschluss dieses kurzen Streifzuges durch neue vielversprechende Therapien betrifft die zielgerichtete Behandlung von Dickdarmkarzinomen mit einer – in weniger als 1% der Fälle auftretenden – NTRK-Fusionsmutation. Diese lässt sich mit der zielgerichteten Therapie Larotrectinib hemmen und zeigt eine Wirkung bei ca. 75% der behandelten Patienten.

Patienten leben heute signifikant länger als noch vor 20 Jahren!

Allen diesen neuen Therapieformen gemeinsam ist, dass – nach einer genauen Beurteilung des Patientenzustandes und des Ziels der onkologischen Behandlung sowie der sorgfältigen Analyse des Tumorgewebes – der überlegte Einsatz der zahlreichen Substanzen in den letzten 20 Jahren zu einer annähernden Vervierfachung des mittleren Überlebens der betroffenen Patienten geführt hat. Oft verschaffen Kombinationen mehrerer Medikamente gefolgt von einer verringerten Therapieintensität als Erhaltungstherapie unseren Patienten ein mehrjähriges Leben mit guter Lebensqualität.